Leukemia mielositik kronik (LMK) merupakan gangguan meiloproliferatif klonal yang terjadi akibat transformasi neoplastik sel induk hemopoietik primitif. Asal penyakit ini monoklonal, yang mengenai mieloid, monositik, eritroid, megakariosit, sel B, dan kadang-kadang sel T. Sel stroma sumsum tulang tidak terlibat.
Epidemiologi
- Jarang : insidens 1 diantara 10.000
- Merupakan 7% hingga 15 % dari semua leukemia
- Terjadi pada semua usia, paling umum pada dewasa
- Perdominan pada laki-laki
- Distribusi geografi: tidak ada pengaruh sosiogeografik
- Radiasi pengion adalah faktor penyebab yang sudah diketahui, leukemia biasanya terjadi dalam 6-8 tahun setelah paparan.
Patofisiologi
Hematopoiesis leukemia berasal dari sel induk mieloid. Kromoson Ph positif ditemukan pada semua sel keturunan mieloid ( eritrosit, prekursor granulosit dan megakariosit), juga pada sel B, tetapi tidak ditemukan pada sel T. Translokasi BCR/ABL terjadi pada stadium mieloid dini/progenitor sel B. Pluripotensial yang paling primitif yaitu prekursor yang nonproliferatif (CD 38 negatif, HLA-DR negatif) tidak mengandung BCR/ABL
Proliferasi translasi BCR/ABL dari sel induk yang tidak terkendali mengakibatkan ekspansi masif, terutama produksi granulosit sehingga menimbulkan lekositosis.
Dominasi klonal : Klonal Ph + memiliki kemampuan melebihi sel hematopoiesis normal. Saat didiagnosis umumnya ditemukan populasi sel campuran dengan Ph+ dan Ph-. Bersama dengan berkembangnya waktu, sel induk normal digantikan sel induk LMK. Penjelasan dominasi klonal berdasarkan penemuan terbaru bahwa neutrofil elastase secara enzimatik merusak granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) dan juga growth factor hematopoietik lain. Produksi elastase oleh neutrofil mungkin mengatur granulopoiesis dengan membatasi keberadaan growth factor ketika hitung neutrofil ( dan juga produksi elastase) tinggi. Pada LMK, produksi elastase yang dalam jumlah besar oleh kompartemen granulosit, bersama-sama dengan hematopoisis LMK yang relative kurang sensitif terhadap growth factor
Gambaran klinik
Gambaran klasik: riwayat cepat lelah, kurang minat, penurunan berat badan, keringat malam, splenomegali masif dan gout yang terjadi secara insidious. Beberapa pasien terjadi lekositosis lebih 300.000/mm3 dan mengalami gejala-gejala leukostasis dengan sakit kepala, defisit neurologis fokal dan priapismus.
Di negara maju, gejala dan tanda khas jarang ditemukan karena diagnosis lebih dini dibuat. Umumnya pasien tampil dengan gejala-gejala cepat lelah dengan atau tanpa penurunan berat badan, rasa tidak enak di perut, cepat kenyang akibat splenomegali atau peningkatan hitung leukosit. LMK harus dipikirkan sebagai diagnosis banding pada pasien usia berapapun dengan splenomegali dan leukositosis.
Gambaran yang jarang: kloroma, petechiae dan bruising. Keadaan ini membuat kecurigaan perkembangan LMK ke arah fase aselerasi atau krisis blas.
Diagnosis
Diagnostik LMK adalah gambaran khas hitung leukosit yang tinggi, sumsum tulang hiperseluler dan basofilia. Analisis kromoson dan molekuler digunakan untuk konfirmasi adanya translokasi BCR/ABL.
- Hitung jenis : jumlah lekosit bervariasi antara meningkat ringan hingga lebih 200.000/mm3. Trombosit normal atau meningkat dan sering terjadi anemia normositik normokromik.
- Gambaran darah tepi: memiliki nilai diagnostik yang tinggi karena banyak gambaran LMK yang unik yaitu terdapat pergeseran ke kiri dari mieloblas, mielosit, metamielosit dan band form. Tanda khas (hallmark) LMK adalah basofilia dengan hitung basofil sering lebih 1.000/ mm3. Basofilia hampir tidak ditemukan diluar LMK dan ditemukan beberapa kasus mastositosis. Eosinofilia dan kadang sel darah merah berinti juga sering ditemukan. Morfologi trombosit biasanya normal tetapi dapat ditemukan trombosit besar.
- BMA (bone marrow aspirate) dan BMB (bone marrow biopsy): aspirasi sumsum tulang menunjukkan selular “spicules“ dan pada biopsi didapatkan hipersuler yang hampir mengisi tempat sel-sel lemak. Terdapat hiperplasia granulositik dari seri eosinofil neutrofil dan seri basofil. Megakariosit normal atau meningkat dan jumlah nukleus berkurang. Histiosit biru laut umum ditemukan dalam sumsum tulang. Fibrosis dan blas yang meningkat > 15 % merupakan gambaran fase aselerasi LMK. Pada fase blas ditemukan blas > 20%.
- Analisis kromosom: kariotipe khas LMK menunjukkan t(9:22) pada sebagian besar metafase. Variasi translokasi adalah antara 9,22 dan 11 atau 19. Kromosam yang mengalami translokasi tersebut disebut kromosom Ph (Philadelphia).
- Diagnosis molekuler: Lebih 95 % pasien yang secara klinis dan morfologis adalah LMK dijumpai kromoson Ph. Yang negatif (5%) dapat dideteksi transkripsi BCR/ABL dengan cara Southern blot atau PCR. BCR (break cluster region) adalah komponen genetik dari lengan panjang 9, ABL (Abelson) adalah komponen gen dari lengan panjang 11. Keduanya mengalami translokasi dan menyatu menjadi gen BCL/ABL yang mengekspresikan protein tirosin kinase.
- Lain-lain: pengecatan neutrofil alkali fosfatase rendah atau tidak ada. Ini dipercaya karena G-CSF yang rendah. Elastase, LDH, dan vitamin B12 serum meningkat.
Stadium
LMK merupakan penyakit polifasik yang berkembang dari fase kronik ke fase aselerasi, kemudian ke fase blas.
Fase kronik
- Pasien fase kronik yang tidak diobati menunjukkan peningkatan lekosit secara bertahap dengan splenomegali dan akhinya menunjukkan gambaran gangguan meiloproliferatif dengan gejala-gejala B, penurunan berat badan dan hiperlekositosis.
- Durasi fase kronik sangat bervarisasi: beberapa pasien dapat berkembang dalam bulan menjadi aselerasi dan blas, sedang yang lain dapat bertahan dalam beberapa dekade pada fase kronik yang stabil.
- Median waktu berkembang ke fase aselerasi makin panjang, sebagian karena pengobatan yang lebih baik dan sebagian karena diangosis LMK dibuat lebih dini.
Fase aselerasi
Fase aselerasi ditandai salah satu atau lebih keadaan sebagai berikut:
- Evolusi klonal dengan mutasi lebih lanjut. Dapat terjadi abnormalitas kromosom baru yang didapat seperti kromosom Ph kedua.
- Hitung darah tidak terkontrol dengan pengobatan.
- Organomegali
- Lekositosis, basofilia, trombositosis atau trombositopenia pada pasien yang sebelumnya baik dengan pengobatan.
- Mielofibrosis dengan sel “tear drop“ pada gambaran darah tepi dan peningkatan retikulin sumsum tulang.
- Kloroma pada jaringan lunak eksternal, rongga peritoneal, paraspinal (kompresi syaraf) dan rongga intrameduler.
Fase blas
- Terdapat tanda dan gejala leukemia akut: nyeri tulang, penurunan berat badan, gejala-gejala B, peningkatan jumlah blas dalam darah dan sumsum tulang.
- Kegagalan sumsum tulang: penurunan eritrosit dan trombosit. (hitung netrofil lebih baik)
- Evolusi klonal: abnormalitas kromosom lebih lanjut.
Terapi
Terapi LMK terdiri dari berbagai pendekatan seperti terlihat pada tabel 2. Pengobatan LMK didasarkan pada pengawasan penyakit yang menggunakan hitung jenis darah dan pemeriksaan sumsum tulang secara teratur yang bertujuan untuk mengetahui perubahan hematologis, analisis kromosom sumsum tulang atau analisis FISH dari darah atau sumsum tulang sebagai deteksi respon atau progresi tingkat kariotipe. Pemeriksaan PCR untuk BCR/ABL darah sebagai pengawasan tingkat molekuler.
----- v -----
{oleh : Dr. Santoso, Sp.PD., penulis adalah dokter spesialis penyakit dalam part time RS. Panti Wilasa “Dr. Cipto” dan dokter Sub Bagian Hematologi Onkologi Medik Bagian Penyakit Dalam FK UNDIP/RS. Dr. Kariadi Semarang}
*Dimuat dalam Majalah Kasih 24 (OKTOBER-DESEMBER 2010)
